为什么血管的老化程度不同

每一次心跳，我们的血液都会流经庞大而广泛的血管网络，将生存所需的氧气、营养物质和所有其他物质输送到我们身体最偏远的角落，并清除所有给身体带来负担的东西。但血管不仅仅是运输管道：它们的内壁衬有一层薄薄的特殊细胞，即内皮细胞。它们调节血流，控制与周围组织的物质交换，并帮助协调对损伤的反应。它们经常在各自的器官中承担其他重要任务：例如，它们在大脑中形成保护屏障并支持肾脏的过滤功能。然而，随着年龄的增长，这个精细调节的系统可能会变得不平衡，从而增加心血管疾病和相关死亡率的风险。

老龄化地图集

尽管内皮细胞对于血管和器官的功能至关重要，但迄今为止它们在衰老研究中相对较少受到关注。因此，人们对这些细胞在生命过程中发生的变化以及它们的功能为何会随着年龄的增长而下降知之甚少。 CeMM 研究组组长 Laura de Rooij 和她的团队正是针对这个问题进行了研究。他们没有研究整个血管，而是分析了单个内皮细胞中单个基因的活性。这种所谓的单细胞分析可用于确定特定细胞中哪些基因活跃，以及它们的活性如何随着年龄的增长而变化。通过结合之前发表的研究数据，研究小组能够揭示血管老化的模式，而在观察单个组织时，这些模式可能仍然隐藏。

由第一作者、Laura de Rooij 研究小组的博士生 Sarah Dobner 领导的研究小组汇集了 34 项现有研究的数据，该研究发表在《Nature Aging》上。 [1]。总共分析了来自 290 个样本和 12 种不同人体组织的超过 375,000 个细胞。研究人员专注于被分类为健康或未患病的组织，以检测与自然衰老相关的分子变化，而不是由已诊断的疾病引起的。其成果是“人类衰老内皮细胞图谱”，可用于检查身体不同部位血管中的不同细胞群在生命过程中如何变化。

血管萌芽减少，炎症增加

研究人员对静脉内皮细胞特别感兴趣：它们可以形成所谓的“血管芽”，从中发育出新血管——这是血管系统更新的重要过程。老年人表现出参与这些维管芽形成的几个基因的活性较低。这可能表明，随着年龄的增长，血管自我更新的能力可能会减弱。然而，本研究并未直接检验实际的再生能力。

此外，研究人员发现，随着年龄的增长，各种组织中与炎症过程和细胞衰老相关的基因活性增加。这描述了细胞不再分裂但继续影响其环境的情况。

该研究的主要作者、Laura de Rooij 研究小组的博士生 Sarah Dobner 强调说：“我们最重要的发现之一是，血管系统中各处内皮细胞的衰老并不以相同的方式发生。” “通过结合来自不同组织的数据，我们能够识别出如果单独检查单个器官或内皮细胞类型可能无法检测到的模式。”

机械刺激和缓慢的细胞分裂

新的阿尔塔斯还能够显示内皮细胞对其周围环境的反应如何随着年龄的变化而变化。细胞不断地感知流动的血液和周围组织作用于它们的机械力，并将这些刺激转化为生物反应。研究人员发现，参与这些过程的基因活性随着年龄的增长而变化。

他们还在人类皮肤的内皮细胞中进行了类似的观察：在老年捐赠者中，一种名为 YAP 的蛋白质更频繁地出现在细胞核中，众所周知，这种蛋白质有助于细胞对机械力做出反应。但是，YAP 活性的增加是否是内皮细胞对年龄相关变化的适应，或者它本身是否可能导致血管功能随着时间的推移而下降？这些都是研究团队现在面临的问题。

最后，多亏了 Altas，一组与 p21 蛋白相关的基因才成为研究人员关注的焦点——它们随着年龄的增长而表现出活性增强。 p21蛋白可以减缓细胞分裂或完全停止细胞分裂，即导致衰老，这一点已在实验室的小鼠实验中得到证实。然而，提到的基因也在应激反应和血管生长中发挥作用。因此，它们随着年龄的增长而增加的活性并不能提供关于细胞是否永久进入衰老状态或只是对其他与年龄相关的压力做出反应的可靠信息。

回答当前研究提出的这些新问题至关重要，以便将来能够专门干预细胞过程，从而保护血管免受与年龄相关的变化。

未来研究的基础

《人类衰老内皮细胞图谱》首次为科学系统研究人体不同组织血管衰老提供了全面的基础。研究中描述的交互式在线门户旨在使研究人员能够更详细地检查分子变化，并确定进一步实验的有希望的起点。

同时，这项研究也有局限性：研究人员比较了不同年龄段人群的数据，而不是在较长时间内跟踪同一个人。此外，关于组织捐献者的生活方式和病史的信息并不完整。这限制了可以从结果中得出的结论。

尽管如此，新图谱清楚地表明，血管的老化既不均匀也不简单。随着时间的推移，一些变化可能会导致血管的功能减弱。其他可能是身体自身保护和适应机制的表达。区分这些过程对于有一天找到保持血管更长时间健康的方法至关重要。

“我特别喜欢这本图谱的地方在于，它可以研究整个人体血管的老化，而不是假设所有血管都以相同的方式老化。我们现在有了基础，可以更详细地探索哪些变化伴随着内皮细胞的老化，这些变化可能导致血管功能丧失，并且显示了细胞如何适应变化的环境，”Laura de Rooij 总结了这项研究的重要性。

那些：

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心