研究人员创造了一种分子“笼子”，可以使蛋白质降解药物分子保持不活跃状态，直到它们暴露在低能量红光下。这项名为 RuPHOTACs 的技术可以控制这些分子何时何地变得活跃，这可以帮助科学家开发出破坏特定蛋白质的治疗方法，同时限制其他地方的不良影响。
蛋白质降解技术代表了药物治疗的一种潜在变革方法。 PROTAC（或蛋白水解靶向嵌合体）的工作原理是同时结合感兴趣的蛋白质和“标记”该蛋白质的酶，以便通过细胞内的自然废物清除过程进行降解。这些分子被称为“嵌合体”，因为它们结合并将两种成分结合在一起：疾病相关蛋白和标签应用酶。
“PROTAC 是一种催化剂。一旦它完成标记一种蛋白质的破坏，它就会找到另一个伙伴并结合，从而产生更强的持续效应。使用 PROTAC，你不仅能抑制癌症驱动蛋白，还能将其去除，”北卡罗来纳州立大学化学教授、该研究的通讯作者 Edith C. (Phoebe) Glazer 说。
然而，PROTAC 的主要局限性是它们对周围组织的影响。许多导致癌症和其他疾病的蛋白质也在健康细胞中发挥重要功能。破坏全身这些蛋白质的药物可能会引起不良副作用。
“假设你专注于癌症治疗，”格雷泽说。 “问题是，只有在癌症中才能发现的靶标（例如异常蛋白质）很少。大多数时候，这些蛋白质对我们的健康组织也很重要。所以我们需要一个‘笼子’；也就是说，一种控制这些 PROTAC 何时何地被激活的方法。”
格雷泽和她的同事将他们开发的笼子称为 RuPHOTAC，即基于钌的 PHOToActivated Chimera。
钌是元素周期表中铂族的一种金属，其特性使其可用于光驱动过程和化学反应。通过仔细设计钌络合物，研究人员创建了一个分子笼，它可以响应相对低能量的红光，从而有效地穿透生物组织。
“将钌想象成一个沙滩球，阻止两种蛋白质相互接近，”格雷泽说。 “当我们将钌暴露在低能红光下去除钌时，PROTAC 就可以开始工作。”
研究人员在斑马鱼模型中对 RuPHOTAC 进行了体外和体内测试。他们还展示了一种监测成功蛋白质破坏的新方法，即在感兴趣的目标蛋白质上放置荧光标签，并在打开 RuPHOTAC 后测量其数量。
他们发现，总体而言，RuPHOTAC 在鱼类模型中无毒，并且在暴露于低能量红光时可有效减少特定区域的目标蛋白数量。然而，研究人员指出，光的穿透力在浅色组织上效果最好。
Glazer 表示：“这是一项概念验证研究，我们希望能够更好地控制 PROTAC 技术。” “能够在需要的时间和地点精确地开启蛋白质降解，最终有助于解决开发针对各种疾病的靶向药物的主要挑战之一。”
该研究发表在《自然通讯》杂志上，并获得了肯塔基州健康和家庭服务内阁的大部分财政支持，拨款为 1000200168。这项工作还得到了美国国立卫生研究院拨款 R01GM162746 的支持，约占该项目总资金的 10%。北卡罗来纳州立大学的其他贡献者包括第一作者和研究学者 Dmytro Havrylyuk、研究生 Ainsley P. LaMore 和研究教授 David K. Heidary。研究生 Majd A. Al-Hamaly 和分子与细胞生物化学副教授
来自肯塔基大学的杰西卡·S·布莱克本也对这项工作做出了贡献。
-皮克-
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