一种治疗遗传性心脏病的有希望的药物失败了，令医生震惊美国有线电视新闻网

在科学发现的过程中，当研究人员向全神贯注的观众展示他们的发现时，总会有一些胜利的时刻，观众会起立鼓掌。今年五月，这件事发生在一个挤满医生的会议室，当时他们得知一种新药 daraxonrasib 可以使胰腺癌患者的生存时间几乎延长一倍。

史蒂文·尼森博士在周六的美国心脏协会年会上预计会有这样的反应，他透露了一项大型研究的结果，该研究测试了一种旨在降低心脏病发作和中风风险的实验药物。

“我将不得不忍受观众的喘息，”俄亥俄州克利夫兰诊所的预防心脏病专家尼森说。

Nissen 演讲中的许多人都已经知道，他研究的药物 Pelacarsen 并没有成功实现其关键措施：通过减少血液中一种被称为脂蛋白 (a) 或 Lp(a) 的粘性蛋白质包裹脂肪来降低主要心血管事件的风险。

但尼森知道，人们对这种药物在次要措施中显示出成功的曙光抱有希望。也许它对患有糖尿病等疾病的人有效，或者可以预防一些不良后果（如果不是全部的话）。也许太多人在试验达到预期目标之前就退出了。

“这并不是一次侥幸。它只是对结果没有影响，我认为几乎没有人准备好听到这一点，”尼森告诉美国有线电视新闻网。

“这是第一次有人能够研究一种药物来治疗这种疾病，超过十亿人患有这种疾病，而且你知道，人们普遍认为这种疾病是积极的、有利的。我的意思是，大家一致预期会有利。所以当每个人看到结果时都会感到非常惊讶。”

换句话说，该药不是重磅药物，而是半成品。诺华公司已经在该药物的开发上投入了数千万美元，现在决定放弃该药物。

在科学上，重大失败与重大成功同样重要，这项新研究提出的问题可能会迫使心脏病专家重新思考脂蛋白 (a) 在心血管疾病发展中的作用。

Nissen 和他的同事在过去七年里一直在测试 pelacarsen，它会干扰人体产生 Lp(a) 的能力。人们认为，过多的 Lp(a) 会促进心脏周围动脉的凝血，并引发炎症，从而对心脏病发作风险造成双重打击。

有些人遗传了比其他人产生更多 Lp(a) 的倾向，研究表明，血液中 Lp(a) 水平最高的人患心脏病的可能性是其他人的两到四倍。 与 根据美国心脏协会的数据，那些水平最低的人。

“我见过这些病人，”尼森说。 “我会看到 30 多岁的年轻女性中风，她们唯一的危险因素是高脂蛋白 (a)。

“这是纯粹的遗传风险。”

该研究将 8,350 名曾经历过心脏病或中风等心血管事件且 Lp(a) 水平较高的人随机分为两组：一半接受 pelacarsen，另一半接受安慰剂。患者和研究人员都不知道谁服用了药物，谁没有服用。大多数患者接受了近五年的随访。

在研究结束时，研究人员对两组之间的主要比较是称为 MACE（主要不良心血管事件）的结果。它包括任何类型的与心脏相关的死亡，以及非致命性心脏病发作、中风，以及患者是否需要紧急手术来治疗血管阻塞，例如心脏搭桥手术。

然而，当研究结果揭晓时，却让人大吃一惊。虽然服用 pelacarsen 的高危患者的脂蛋白 (a) 水平比研究开始时低得多，但他们死于心脏病或发生严重心血管事件的风险与安慰剂组的患者几乎相同。在研究过程中，每个组中大约有 12% 的患者出现过严重的心脏相关事件，无论他们是否接受了 Pelacarsen 治疗。

该研究的完整结果于周六发表在《新英格兰医学杂志》上。尽管研究人员以多种不同的方式查看数据，根据糖尿病等基础疾病划分结果，并研究药物对不同类型心血管事件的影响，但本质上没有区别。

该药物的作用完全符合大家的预期，服用该药物的患者 Lp(a) 水平平均降低约 77%。但没有迹象表明它对心血管疾病、心脏病、中风的死亡风险或一个人可能需要支架或搭桥手术来治疗心脏附近的血栓的风险有任何影响。

“我大吃一惊，”斯坦福大学预防心脏病学主任法蒂玛·罗德里格斯博士说，他没有参与这项研究。 “没有信号。”

最大的问题是现在该怎么办。

今年，美国心脏协会和美国心脏病学会首次建议每个成年人一生中至少接受一次 Lp(a) 检测。人们认为一次测试就足够了，因为研究表明，一个人的水平在其一生中相对稳定。药品生产商、 包括 诺华公司一直在积极提高人们对 Lp(a) 风险的认识并推广新的检测指南。

目前尚无专门针对高 Lp(a) 风险的治疗方法。出于这个原因，一些专家，比如心脏病专家、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院教授卡罗尔沃森博士，认为鼓励全民筛查可能还为时过早。

沃森说，测试支持者认为，了解患者的 Lp(a) 水平可以用来确定他们患心脏病的风险。

“我对此说得有点废话，因为我们知道很多东西都与风险相关，比如同型半胱氨酸水平。没有人告诉我们去测量它，因为我们无能为力，”沃森补充道，他指的是一种氨基酸，如果它在血液中积聚，就会损害血管并导致心脏病。

尽管如此，当新的检测指南推出时，几种有前景的 Lp(a) 降低疗法即将出现。当 2019 年 pelacarsen 进入临床测试的最后阶段时，许多人预计将取得医学突破。包括 Nissen 在内的早期研究表明，它可以有效降低 Lp(a) 水平 70% 至 80%。

该药物预计将成为新一波治疗中的第一种药物。

沃森说：“我们现在所做的就是让一大群人对此感到非常焦虑，但我们仍然告诉他们我们没有什么可以提供给他们。”

在科学上，尼森领导的研究被称为负面或失败的试验。但斯坦福大学的罗德里格斯认为，这种说法有点用词不当。

“这是一项如此重要的试验，阴性试验有时甚至比阳性试验更重要，”罗德里格斯说。

罗德里格斯说，这项试验进行得非常好，结果非常明确，它将让科学家重新考虑已知和未知的内容。

“它可以帮助我们说，好吧，是我们只是看到了错误的标记（这是一种可能性），还是因为使用了错误的药物或错误的人群？”她补充道。或者，Lp(a) 是心脏病风险驱动因素的整个理论可能是错误的。

尼森对他的结果也有一些理论。他说，试验中的患者年龄较大，因此可能已经过了心脏病的某个阶段，降低 Lp(a) 会带来任何好处。他们的低密度脂蛋白胆固醇（即“坏”胆固醇）都得到了很好的控制。研究表明，使用他汀类药物积极降低 LDL 胆固醇可能有助于降低 Lp(a) 值高的风险。最后，虽然 pelacarsen 使 Lp(a) 降低了近 80%，但水平可能必须更低，大约 90% 至 95%，才能显示心脏病风险降低。

他指出，还有其他更强效的 Lp(a) 降低药物已经进入临床试验。他还认为，如果在疾病过程的早期，即一个人第一次心脏病发作或中风之前服用这些药物，可能会产生最大的效果，这就是所谓的一级预防。

目前，接受脂蛋白 (a) 检测且脂蛋白水平较高的人可以通过解决所有已知会导致心脏病风险的其他因素来控制风险。尼森说，锻炼、减肥，以及重要的是，尽可能降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物，都应该成为一个人预防保健的一部分。

埃默里医疗中心 (Emory Healthcare) 心脏病专家、Lp(a) 专家阿努拉格·梅塔 (Anurag Mehta) 博士表示，他希望研究结果不会阻止人们接受检测。

“我确实认为这是心脏病风险最强的标志之一，”梅塔说。接受测试、了解您的风险并了解您可以采取哪些步骤来控制您的能力是有好处的。 “这就是实用性所在。”

科学进步的道路往往崎岖不平。

第一种他汀类药物名为 Compactin，由日本生物化学家于 20 世纪 70 年代发现, 降低胆固醇，但它存在许多安全问题，因此从未推向市场。

尼森说，现代他汀类药物是“我们有史以来在降低发病率和死亡率方面最令人难以置信的药物之一”。也许降低 Lp(a) 的药物也会出现同样的情况。

“我被甩下了马。我要重新骑上马，”尼森说。他将完成另外两项正在进行的新型降低 Lp(a) 药物的试验，并希望下次能取得更好的结果。 “我们希望能够帮助这些患者。”