多组学如何加强药物靶点发现

识别与疾病相关的分子变化是药物发现的重要一步，但确定它们是否代表可行的治疗靶点需要进一步研究。

多组学可以帮助研究人员了解基因改变如何影响细胞活动，识别潜在的治疗漏洞并研究耐药机制。

在 ELRIG Drug Discovery 2026 上，Drug Target Review 与 Novogene Europe 营销和科学传播总监 Shi-qi An 博士进行了交谈，讨论了多组学、单细胞分析和空间技术在早期药物发现中的作用。她讨论了整合这些技术如何支持目标识别和验证，同时还强调了解释复杂生物数据的挑战。

安博士强调，这些技术的价值取决于研究人员使用它们来研究的科学问题。

“对我来说，这不仅仅是新技术能做什么，而是它们让我们能够提出哪些新的科学问题，”她说。

为药物靶标建立更强有力的生物学案例

与疾病相关的基因改变可能暗示潜在的治疗靶点，但需要进一步研究以确定其生物学意义。研究人员必须确定该基因是否在相关细胞中表达，其表达与蛋白质丰度或信号活性有何关系，以及这些分子变化是否影响细胞功能。

An 博士解释说，结合不同的组学数据集可以让研究人员比依赖单一分子测量更全面地检查这些关系。

“我认为多组学最有价值的方面之一是它使我们能够从不同的角度检验生物学假设，而不是依赖于单一的分子测量，”她说。

整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学还可以揭示分子测量之间的差异，否则这些差异可能会被忽视。

我认为多组学最有价值的方面之一是它使我们能够从不同的角度检查生物学假设，而不是依赖于单一的分子测量。

例如，RNA表达的变化并不总是对应于蛋白质丰度的类似变化，这可能表明额外的调节过程或补偿机制。

安博士建议，它们可以提供有关潜在目标周围生物途径的有用信息，而不是将这些差异视为局限性。这可以帮助研究人员确定哪些目标值得进一步研究，尽管仍需要功能验证来确定它们在疾病和治疗相关性中的作用。

以单细胞分辨率揭示疾病机制

批量分析测量细胞群中的分子信号，这可以掩盖单个细胞类型之间的差异。这在癌症中尤其重要，其中少量的耐药细胞可能会导致疾病进展，但仍然难以检测到。

An 博士解释说，单细胞技术可以识别这些群体并检查其分子活性的差异，而空间技术则显示细胞位于组织内的位置，并表明组织微环境内的潜在相互作用。

“批量分析的一个局限性是它给我们的是平均值，而疾病生物学很少是统一的，”她解释道。

例如，在癌症研究中，肿瘤内存在免疫细胞并不一定意味着它们能够到达癌细胞或与癌细胞有效相互作用。它们的位置和周围的组织环境可能与它们的丰度一样重要。

批量分析的一个局限性是它只能给我们一个平均值，而疾病生物学很少是统一的。

单细胞和空间技术共同可以识别稀有细胞群，显示它们在组织内的位置，并揭示批量分析可能遗漏的潜在细胞相互作用。

An 博士解释说，这些发现可以帮助研究人员识别与特定细胞群相关的治疗脆弱性，并调查治疗反应为何不同，为支持目标识别和验证提供进一步的证据。

为什么实验设计在多组学研究中很重要

整合多组学数据并不简单。每种技术测量的内容、样本采集时间以及样本处理方式的差异都会影响结果及其解释。

安博士解释说，基因组改变、基因表达、蛋白质丰度和代谢物浓度可能会在不同的时间尺度上发生变化。虽然一些分子变化保持相对稳定，但其他分子变化对治疗或细胞状态的变化迅速做出反应。

例如，从肿瘤不同区域收集的转录组和蛋白质组测量可能会产生相互矛盾的结果，因为样品包含不同的细胞群，而不是因为分子调控的差异。

当研究人员无法自信地将测量的特征分配给特定化合物时，代谢组学会带来额外的不确定性。

安博士强调，应对这些挑战始于实验设计，而不仅仅是计算分析。

“这就是为什么成功的多组学整合早在计算分析之前就开始了。仔细的实验​​设计、适当的样本匹配、质量控制和明确定义的生物学问题至关重要，”她说。

研究癌症治疗如何提高耐药性

通过对肺癌细胞在靶向治疗过程中如何产生耐药性的研究，说明了多组学研究复杂疾病机制的潜力。

An 博士强调了 2023 年《自然》杂志上发表的一项研究，该研究调查了癌症治疗本身是否会导致导致耐药性的基因变化。

Novogene 为这项研究提供了全基因组和全外显子组测序，将基因组、转录组和染色质可及性分析与功能实验相结合，以研究存活的癌细胞在治疗过程中如何进化。

研究人员发现，几种靶向疗法可以诱导 APOBEC3A，这是一种能够将突变引入 DNA 的酶。在治疗后幸存的癌细胞中，这种活性导致了基因变化，从而促进了耐药性的出现。

该研究还提供了 APOBEC3A 参与的功能证据。在肺癌细胞模型中删除该酶可以延缓耐药性的发展，而对患者肿瘤的分析表明，经过长期靶向治疗后疾病进展后，APOBEC 相关突变特征有所丰富。

An 博士解释说，这些发现挑战了“耐药性仅通过选择治疗前已经具有耐药性的癌细胞而产生”的假设。

“耐药性并不总是简单地选择从一开始就具有耐药性的细胞。治疗本身可以影响存活细胞的进化方式，”她说。

这些发现表明，抑制 APOBEC3A 表达或活性可以作为延迟获得性耐药的潜在策略进行探索，尽管还需要进一步的治疗验证。

耐药性并不总是简单地选择从一开始就具有耐药性的细胞。治疗本身可以影响存活细胞的进化方式。

确定哪些分子变化很重要

尽管多组学可以揭示与疾病相关的广泛分子变化，但确定这些变化中哪些直接导致疾病进展仍然是一个重大挑战。

安博士解释说，并非所有与疾病相关的改变都是因果关系、治疗相关或可行的目标。实验模型的发现在人类疾病中也可能表现不同，特别是在不同的患者群体或进展阶段。

实际限制，包括成本、样本可用性和研究更大队列的复杂性，可能会进一步限制多组学在早期药物发现中的应用。

为了应对这些挑战，安博士建议分子分析应该与功能实验、改进的疾病模型和跟踪生物变化的纵向研究更紧密地结合起来。

这些研究对于了解治疗反应、确定导致耐药性的机制以及确定哪些分子变化值得进一步研究特别有价值。

对于安博士来说，首要任务是选择能够回答特定生物学问题的技术，而不是将所有可用的方法应用于单个研究。

“最终，我不认为未来是将所有可用的组学技术应用于每个项目。而是选择正确的方法组合来回答有意义的生物学问题，更重要的是，知道下一步要研究什么。”